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Jul 21, 2023

Protéine contenant de la valosine (VCP) : initiateur, modificateur et cible médicamenteuse potentielle pour les maladies neurodégénératives

Neurodégénérescence moléculaire volume 18, Numéro d'article : 52 (2023) Citer cet article 753 Accès 14 Détails Altmetric Metrics La protéine contenant de la valosine (VCP) AAA+ ATPase est essentielle pour les cellules et

Neurodégénérescence Moléculaire volume 18, Numéro d'article : 52 (2023) Citer cet article

753 Accès

14 Altmétrique

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La protéine contenant de la valosine (VCP) AAA+ ATPase est essentielle à l'homéostasie des cellules et des organes, en particulier dans les cellules du système nerveux. Dans le cadre d'un vaste réseau, VCP collabore avec de nombreux cofacteurs pour assurer la protéostasie dans des conditions normales, de stress et de maladie. Un grand nombre de mutations ont révélé l’importance du VCP pour la santé humaine. En particulier, le VCP facilite le démantèlement des agrégats de protéines et l'élimination des organites dysfonctionnels. Ce sont des événements critiques pour prévenir un dysfonctionnement du cerveau et d’autres parties du système nerveux. Conformément à cette idée, les mutants VCP sont liés à l’apparition et à la progression de la neurodégénérescence et d’autres maladies. Les mécanismes moléculaires complexes qui relient les mutations du VCP à des pathologies cérébrales distinctes continuent d'être découverts. De nouvelles preuves soutiennent le modèle selon lequel VCP contrôle les fonctions cellulaires à plusieurs niveaux et d'une manière spécifique au type de cellule. En conséquence, les mutants VCP font dérailler l’homéostasie cellulaire par plusieurs mécanismes pouvant déclencher des maladies. Notre revue se concentre sur l’association entre le dysfonctionnement de la VCP et la neurodégénérescence. Nous discutons des dernières découvertes dans le domaine, mettons l’accent sur les questions ouvertes et spéculons sur le potentiel du VCP en tant que cible médicamenteuse pour certaines des formes les plus dévastatrices de neurodégénérescence.

L'homéostasie des protéines, également connue sous le nom de protéostasie, est obtenue grâce à la coordination de la synthèse, du repliement, de la modification post-traductionnelle et de la dégradation des protéines. Ces activités nécessitent un réseau complexe de voies et de régulateurs qui contrôlent la protéostasie aux niveaux des cellules, des organes et de l'organisme [1, 2].

Les protéines se replient dans un environnement présentant un risque élevé d'interactions moléculaires inappropriées favorisant l'agrégation [2, 3]. Les chaperons moléculaires (appelés ici chaperons) et leurs co-chaperons coopèrent pour replier et maintenir l'état fonctionnel des protéines individuelles et des complexes d'ordre supérieur ; ils ciblent également les protéines à dégrader [2, 4]. Le stress, la production de protéines toxiques ou une surcharge de dégradation peuvent perturber le réseau de protéostasie [5]. La perte de protéostase accélère le vieillissement, compromet la santé de l'organisme et peut aboutir à la mort cellulaire [2,3,4, 6]. De plus, le déraillement de la protéostase provoque ou aggrave des maladies et des troubles humains [4, 7, 8]. De nombreuses maladies neurodégénératives sont caractérisées par l'agrégation de polypeptides et la formation de granules ou d'inclusions [5, 6]. Des agrégats pathologiques se forment généralement lorsque des protéines mal repliées s’accumulent. Même si les granulats peuvent être toxiques, tous les granulés ne sont pas nocifs. Notamment, les assemblages de ribonucléoprotéines (RNP) sont des plaques tournantes cruciales pour réguler l'homéostasie cellulaire. Leur organisation et leur fonction sont contrôlées par un processus appelé granulostase [9]. Comme indiqué ci-dessous, la protéine contenant de la valosine (VCP, également appelée p97 chez les mammifères) est directement impliquée dans de nombreuses activités cellulaires qui assurent la protéostasie.

Le chaperon VCP est une ATPase de type II associée à diverses activités cellulaires (AAA + ATPase, Fig. 1a). Chez l'homme, le principal produit de l'expression du gène VCP est une protéine de 806 résidus d'acides aminés et d'une masse moléculaire apparente de 90 kDa. VCP est conservé au cours de l'évolution ; des homologues ont été identifiés chez les levures (Cdc48), les vers (CDC-48) et les mouches (TER94, réticulum endoplasmique transitionnel ATPase) [10]. VCP fait partie intégrante d'un réseau plus vaste dédié à l'établissement et à la préservation de la protéostasie (11, 12).

Organisation des protéines VCP et interactions cellulaires. une organisation de domaine VCP et une formation d'homohexamère. Voir le texte et [13] pour plus de détails. b Le réseau STRING d'interactions de confiance élevée (score minimum de 0,70) de VCP humain est représenté. Les articulateurs sont limités au sous-réseau physique [14]. Le sous-réseau comprend de nombreuses protéines qui servent de cofacteurs VCP. c Les complexes VCP-cofacteur (illustrés avec des cofacteurs contenant des domaines UBX-L, UBX ou PUB) régulent un grand nombre de fonctions autonomes des cellules. Les mutations du VCP peuvent faire dérailler ces activités. Les fonctions cellulaires non autonomes du VCP commencent à émerger