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Jul 18, 2023

Une forme plus élégante d’édition génétique progresse vers les tests sur l’homme

Emily Mullin En avril 2016, Waseem Qasim, professeur de thérapie cellulaire et génique, a été captivée par un nouvel article scientifique décrivant une manière révolutionnaire de manipuler l'ADN : l'édition de bases. Le papier,

Emilie Mullin

En avril 2016, Waseem Qasim, professeur de thérapie cellulaire et génique, a été captivé par un nouvel article scientifique décrivant une manière révolutionnaire de manipuler l'ADN : l'édition de bases. L'article, publié par le laboratoire de David Liu du Broad Institute du MIT et de Harvard, décrit une version de l'édition génétique Crispr qui permet des changements plus précis que jamais. "Il semblait que la science-fiction était arrivée", explique Qasim, qui enseigne à l'University College de Londres.

Le code génétique de chaque être vivant est constitué d’une chaîne composée de quatre bases chimiques : A, C, G et T. Celles-ci s’associent pour former la structure à double hélice de l’ADN. Les méthodes traditionnelles d'édition de gènes Crispr et précédentes fonctionnent en coupant l'hélice double brin de l'ADN afin d'éliminer un gène pathogène, par exemple. L’édition de bases, quant à elle, consiste simplement à échanger une base chimique contre une autre afin de corriger une mutation ou de désactiver un gène. Le premier éditeur de base décrit par le laboratoire de Liu pouvait convertir un C en T. D'autres ont été inventés depuis.

Les scientifiques ont immédiatement reconnu l’intérêt de l’édition de base. De nombreuses maladies héréditaires, telles que la mucoviscidose et la drépanocytose, sont causées par des modifications d’une seule base de l’ADN. Désormais, ces mutations pourraient, en théorie, être corrigées en convertissant une base en une autre. Qasim et son équipe voulaient utiliser l'édition de base dans un autre but : modifier les cellules immunitaires dans le but de traiter le cancer.

En utilisant l'article de Liu comme guide, Qasim et son équipe ont créé leurs propres éditeurs de base et ont découvert qu'ils étaient incroyablement efficaces pour apporter des modifications génétiques aux cellules en laboratoire. Au cours des six années suivantes, ils ont travaillé pour améliorer la technologie et, en mai, ils l'ont mise à l'épreuve, en l'utilisant pour traiter une patiente atteinte de leucémie dans l'espoir de guérir son cancer. C’était la première fois que cette nouvelle forme de modification génétique était utilisée pour traiter un être humain.

La patiente, une jeune de 13 ans nommée Alyssa, a reçu un diagnostic de cancer rare et agressif appelé leucémie à cellules T en mai 2021. Élément important du système immunitaire, les cellules T protègent normalement le corps contre les infections. Mais dans la leucémie à cellules T, leur croissance est incontrôlable. Les médecins ont essayé de traiter Alyssa avec une chimiothérapie et une greffe de moelle osseuse, mais son cancer est réapparu.

N'ayant plus d'autres options de traitement, Alyssa était éligible pour un essai testant la thérapie expérimentale d'édition de base. Qasim et son équipe ont collecté des cellules T auprès d'un donneur sain et ont utilisé l'édition de bases pour apporter quatre modifications distinctes (toutes les conversions de bases C en T) aux cellules. Les modifications ont permis aux cellules T du donneur de contourner les défenses de l'organisme, de reconnaître un certain récepteur sur les cellules leucémiques et de tuer le cancer. Les médecins du Great Ormond Street Institute of Child Health, qui fait partie de l'University College de Londres, ont ensuite perfusé les cellules modifiées dans le sang d'Alyssa. Après avoir reçu les cellules modifiées, Alyssa a ressenti un effet secondaire inflammatoire connu sous le nom de syndrome de libération de cytokines, un effet secondaire courant de l’immunothérapie anticancéreuse. Chez certains patients, cela peut mettre la vie en danger, mais les symptômes d'Alyssa étaient légers et elle s'est rétablie rapidement, dit Qasim. Un mois après sa perfusion, son cancer était en rémission et elle continue de bien se porter. « Nous avons confirmé que les niveaux de maladie sont toujours indétectables », explique Qasim. Il a présenté ces résultats préliminaires plus tôt ce mois-ci lors de la réunion de l'American Society of Hematology à la Nouvelle-Orléans. (Les résultats n'ont pas encore été publiés dans une revue à comité de lecture.)

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L'édition de base n'en est qu'à ses débuts, les chercheurs devront donc traiter davantage de patients et les suivre beaucoup plus longtemps pour savoir si le traitement est durable. L'équipe de Qasim prévoit de traiter jusqu'à 10 enfants dans le cadre de l'essai et de les surveiller pendant un an dans le cadre de l'étude, puis de poursuivre les contrôles réguliers.

Qasim et d'autres scientifiques pensent que l'édition de base pourrait être plus sûre que Crispr puisqu'elle ne provoque pas de ruptures dans l'ADN, un inconvénient bien connu. Crispr fonctionne en découpant les morceaux d’ADN problématiques, mais il coupe souvent plus que nécessaire. La cellule répare naturellement la zone endommagée, mais la réparation n’est pas toujours transparente. Parfois, le processus de réparation provoque des réarrangements aléatoires de l'ADN autour du site modifié et, dans le cas de modifications multiples, le risque de ces réarrangements est plus élevé. Bien que rares, ces erreurs pourraient théoriquement donner lieu à un cancer. En revanche, l'édition de base ne provoque pas ce type de dommages cellulaires.